脈管系統(tǒng)的缺氧重編程依賴于遺傳、表觀遺傳和代謝回路，但其背后的控制點(diǎn)卻是未知的；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science Translational Medicine上題為“Allele-specific control of rodent and human lncRNA KMT2E-AS1 promotes hypoxic endothelial pathology in pulmonary hypertension”的研究報(bào)告中，來(lái)自匹茲堡大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭開(kāi)了一種控制機(jī)體對(duì)有限的氧氣產(chǎn)生反應(yīng)并調(diào)節(jié)肺部血管疾病的基本機(jī)制。

通過(guò)梳理來(lái)自美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)和日本2萬(wàn)多名個(gè)體的基因組信息，并將結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室的分子研究相結(jié)合，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種共同的遺傳特征，其或能幫助預(yù)測(cè)稱之為肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension）的小肺部血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)以及其更為嚴(yán)重的形式，并能影響靶向作用機(jī)體對(duì)有限氧氣產(chǎn)生反應(yīng)的藥物療法的開(kāi)發(fā)。研究者Stephen Chan博士說(shuō)道，這一新的知識(shí)水平或有助于識(shí)別出那些可能患高風(fēng)險(xiǎn)肺動(dòng)脈高壓的人群，并能啟動(dòng)精準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)實(shí)踐并為患者提供個(gè)性化的治療。

一種特殊遺傳學(xué)機(jī)制或能影響機(jī)體對(duì)低氧環(huán)境的反應(yīng)。

肺動(dòng)脈高壓包括一系列由多種原因所致的疾病，主要表現(xiàn)為肺部動(dòng)脈和心臟右側(cè)動(dòng)脈的高血壓，這種疾病往往伴隨機(jī)體肺部組織和血液氧氣供應(yīng)量減少，且往往是慢性和致死性的，其分子起源和遺傳背景，目前研究人員并不清楚。利用基因組和生物化學(xué)相結(jié)合的方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，一組基因?qū)蛟S在調(diào)節(jié)血管代謝和疾病方面發(fā)揮著重要功能，這一基因?qū)Πㄒ粋€(gè)長(zhǎng)鏈非編碼RNA分子（一種能促進(jìn)機(jī)體遺傳代碼轉(zhuǎn)換為蛋白產(chǎn)物的信使分子）和一種蛋白結(jié)合伴侶，相比正常細(xì)胞而言，其二者之間的相互作用在暴露于低氧的細(xì)胞中更為活躍；進(jìn)一步研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在低氧條件下，指導(dǎo)這種RNA-蛋白對(duì)表達(dá)的單個(gè)DNA堿基改變或許與多種患者群體機(jī)體中肺動(dòng)脈高壓較高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。

據(jù)研究者介紹，肺動(dòng)脈高壓是一種邊緣性的孤兒?。╞orderline orphan disease），患者數(shù)量非常有限，這或許就使得研究人員尋找罕見(jiàn)但仍然有足夠影響的遺傳變異變得極具挑戰(zhàn)性，而這些變異注意掩蓋個(gè)體間的差異了。考慮到這一點(diǎn)，這項(xiàng)研究中研究人員轉(zhuǎn)向與全球的研究人員合作來(lái)分析諸如“All of Us”計(jì)劃（一個(gè)全球性的健康登記計(jì)劃）等公共研究數(shù)據(jù)集，從而確保相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)與全球人群有關(guān)。

研究者Chan表示，我們希望這些研究發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)與血管內(nèi)膜氧氣敏感性相關(guān)的靶向性療法的開(kāi)發(fā)，目前我們正在申請(qǐng)的專利將有助于表觀遺傳學(xué)和RNA藥物療法全新研究領(lǐng)域的發(fā)展，這些藥物療法并不是通過(guò)操控基因組，而是通過(guò)改變其被讀取的方式來(lái)發(fā)揮作用。綜上，本文研究結(jié)果表明，KMT2E-AS1/KMT2E配對(duì)或能協(xié)調(diào)跨聚合多組學(xué)藍(lán)圖來(lái)介導(dǎo)HIF-2α的病理學(xué)特征并能作為肺動(dòng)脈高壓中的關(guān)鍵臨床靶點(diǎn)。