行業(yè)媒體Endpoints News報道稱，ADC已經(jīng)站在腫瘤學交易的最前沿，該行業(yè)正在將目光投向免疫療法的聯(lián)合治療方案，觀察這些治療方法是否可以協(xié)同作用，更好地抑制癌癥。

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）大會于10月20日-24日在西班牙馬德里舉行，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）“百花齊放”。

行業(yè)媒體Endpoints News報道稱，ADC已經(jīng)站在腫瘤學交易的最前沿，該行業(yè)正在將目光投向免疫療法的聯(lián)合治療方案，觀察這些治療方法是否可以協(xié)同作用，更好地抑制癌癥。美國跨國藥企再生元（REGN.US）制藥公司高級副總裁Israel Lowy說：“令人興奮的是，我們可以將免疫腫瘤學藥物與ADC相結(jié)合?！?英國跨國藥企阿斯利康（AZN.US）腫瘤學研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith說：“（組合）從免疫療法開始，但除此之外，我們還可以看到其他潛在的組合，可能包括PARP抑制劑?！?/p>

ADC是一類由單克隆抗體、細胞毒性藥物以及將兩者連接起來的連接子組成的新型靶向藥物，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性，其利用抗體的靶向性將細胞毒性分子選擇性地輸送到腫瘤細胞，在發(fā)揮抗癌作用的同時，避免對健康細胞產(chǎn)生影響。20世紀初，ADC的概念被首次提出時，學者將其描述為“魔法子彈”。

近年來，ADC得到腫瘤患者、腫瘤醫(yī)療界和生物制藥工業(yè)界的廣泛認可，迅速成為全球生物醫(yī)藥學術(shù)界以及工業(yè)界的熱點領(lǐng)域之一。有數(shù)據(jù)顯示，截至2023年3月，全球已有14款A(yù)DC藥物獲批上市，2022年ADC藥物全球銷售額達到67.8億美元，處于臨床研究階段的ADC藥物分子超過140個。

促成40億美元合作的積極數(shù)據(jù)

10月23日，日本跨國藥企第一三共株式會社（Daiichi Sankyo，4568.T）首次公布用于治療既往接受過治療的卵巢癌患者的raludotatug deruxtecan（簡稱R-DXd）的1期臨床研究最新數(shù)據(jù)。

10月20日，美國跨國藥企默沙東（MRK.US）與第一三共就三種抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）達成40億美元合作，默沙東為R-DXd預(yù)付了7.5億美元。隨后2年，默沙東將向第一三共支付15億美元。未來，默沙東可能支付高達165億美元的商業(yè)化里程碑款項，合作總數(shù)額可高達220億美元。

R-DXd是由第一三共和默沙東聯(lián)合開發(fā)的靶向CDH6（人鈣粘蛋白-6）的ADC，CDH6在多種癌癥中表達，65%-85%的卵巢癌患者表達CDH6，這與預(yù)后不良有關(guān)。目前尚無靶向CDH6的癌癥療法被批準用于治療任何癌癥。

第一三共在大會上報告稱，在50名晚期或轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者中，23名患者在接受R-Dxd治療后，腫瘤縮小了至少30%，其中有1人腫瘤完全消失。截至2023年7月14日，中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）為11.2個月，中位無進展生存期（PFS）為7.9個月。

不過，安全性仍是問題。在最高劑量（8.0 mg/kg）劑量下，有2例死亡與間質(zhì)性肺病有關(guān)，這一劑量已在2022年10月被停用，但在安全性和有效性分析中均有顯示。另外2名患者在較低劑量（4.8-6.4 mg/kg）下出現(xiàn)2級間質(zhì)性肺病。此外，15%的患者因治療突發(fā)不良事件而中斷治療。51.7%的患者出現(xiàn)3級或以上突發(fā)不良事件，最常見的是貧血、中性粒細胞數(shù)量下降、血小板數(shù)量下降、疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉和食欲下降。

“明星”Dato-DXd表現(xiàn)不盡如人意 ？

大會上，靶向TROP2的ADC成為焦點。TROP2是一種細胞表面跨膜糖蛋白，在多種腫瘤細胞中高表達，可促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程，并且其高表達與腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。 Dato-DXd是由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的一種特異性靶向TROP2的ADC。2023年7月，Dato-DXd 拿到首個3期臨床積極結(jié)果：針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的TROPION-Lung01 研究達到無進展生存期（PFS）主要終點。這是首個在肺癌領(lǐng)域取得3期臨床研究陽性結(jié)果的ADC藥物，因此備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。 此次大會公布了TROPION-Lung01的3期臨床試驗的具體結(jié)果，該試驗旨在評估Dato-DXd單藥對比目前的標準治療多西他賽在既往至少接受過一次治療的攜帶或不攜帶驅(qū)動基因改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。

結(jié)果顯示，Dato-DXd將疾病進展或死亡風險降低了25%。接受Dato-DXd治療的患者中位無進展生存期（PFS）為4.4個月，而接受多西他賽的患者為3.7個月，兩組的總體客觀緩解率（cORR）分別為26.4%和12.8%，中位反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）分別為7.1個月和5.6個月。在非鱗狀亞組人群中，兩組的中位PFS分別為5.6個月和3.7個月。

安全性方面，Dato-DXd治療最常見的不良事件包括口腔炎和惡心。確定與治療藥物相關(guān)的肺間質(zhì)性疾?。?或3級）在Dato-DXd組的發(fā)生率為3.4%。與多西他賽相比，與治療相關(guān)的2或3級不良事件和導致劑量減少或停藥的不良反應(yīng)在Dato-DXd組更為少見。

乳腺癌是Dato-DXd適應(yīng)癥探索的另一重點。10月22日，第一三共報告了Dato-DXd聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Imfinzi）作為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的一線治療的BEGONIA 1b/2期臨床試驗最新結(jié)果。

試驗結(jié)果顯示，截至過去六個月的額外隨訪，62名患者中有49名對這一藥物組合有反應(yīng)，總緩解率達79%，其中包括6個完全緩解和43個部分緩解。這兩種藥物的組合被認為推動了ADC和免疫療法的結(jié)合。

阿斯利康首席醫(yī)療官兼腫瘤學首席開發(fā)官克里斯蒂安·馬薩塞西（Cristian Massacesi）在一份聲明中說：“多年來，一線晚期三陰性乳腺癌治療進展緩慢，需要新的治療策略來改善這種侵襲性乳腺癌亞型患者的預(yù)后。來自BEGONIA試驗的最新結(jié)果增強了我們對Dato-DXd成為一種潛在創(chuàng)新重要治療方式的信心，我們迫切期待正在進行的3期三陰性乳腺癌項目的結(jié)果?！?/p>

但據(jù)Endpoints News報道，也有分析師表示，Dato-DXd在乳腺癌和肺癌試驗中的表現(xiàn)低于期望，總體上給人留下了負面印象。

例如針對前述非小細胞肺癌相關(guān)數(shù)據(jù)，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的乳腺腫瘤學家Sarat Chandarlapaty表示：“總收益不到兩個月，如果開始聚焦受益的主要群體，它會變得更加令人興奮?！泵绹~約大學朗格健康中心（NYU Langone Health）的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生Joshua Sabari 指出：“ADC的最大問題之一是它們目前都缺乏生物標志物，尤其是TROP2，沒有什么辦法可以區(qū)分誰會對治療有反應(yīng)或誰不會，除了驅(qū)動突變?！?/p>

ADC的多種可能性

同為TROP2 ADC藥物，唯一進入3期臨床的國產(chǎn)藥物——科倫博泰（06990.HK）的SKB264也在大會上披露了HR+/HER-乳腺癌1/2期臨床研究最新數(shù)據(jù)，截至2023年4月12日，試驗入組41例患者，中位隨訪時間8.2個月，38例患者可評估療效，客觀緩解率（ORR）為36.8%（14/38），疾病控制率（DCR）為89.5%，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為7.4個月，中位無進展生存期（mPFS）為11.1個月。目前，科倫博泰正在國內(nèi)啟動SKB264用于二線及以上治療HR+/HER2-乳腺癌的關(guān)鍵3期臨床試驗。SKB264的mPFS是目前同適應(yīng)癥Trop2 ADC藥物中最長的。

全球首個獲批用于宮頸癌的ADC藥物Tivdak（tisotumab vedotin）的最新數(shù)據(jù)被認為可能改變宮頸癌治療的游戲規(guī)則。2023年9月4日，美國ADC領(lǐng)軍企業(yè)之一Seagen（SGEN.O）和丹麥生物制藥公司Genmab（GMAB.US）聯(lián)合宣布，Tivdak的3期臨床試驗innovaTV 301達到主要研究終點——總生存期（OS）。此前的2021年9月20日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于innovaTV 204陽性結(jié)果加速批準其上市申請，innovaTV 301的結(jié)果會作為全面批準的關(guān)鍵確證性研究。

此次ESMO會議公布了innovaTV 301的具體數(shù)據(jù)：Tivdak組約11名患者的中位總生存期為11.5個月，比化療組長2個月。與化療組相比，Tivdak組患者死亡風險降低30%。美國加州大學歐文分校（University of California）婦科腫瘤學家Krishnansu Tewari表示：“這是一個巨大的未被滿足的臨床需求?！?/p>

另有一項ADC藥物3期臨床研究數(shù)據(jù)公布后引發(fā)全場起立鼓掌。10月22日，英國巴茨癌癥中心（Barts Cancer Institute）主任Thomas Powles在ESMO大會上展示了Seagen和安斯泰來的ADC藥物Padcev與默沙東的Keytruda作為晚期膀胱癌的首選治療選擇的3期研究結(jié)果，與標準治療化療相比，該組合可以將總生存期和無進展生存期翻倍，且其適用的患者群體比目前批準的藥物更廣泛，Seagen認為這幾乎可以使符合條件的患者群體增加一倍。

美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）膀胱癌研究主管Andrea Apolo稱，該組合是以前未經(jīng)治療的膀胱癌患者的“新護理標準”。